Produzione eco-compatibile e sostenibile di biomolecole farmaceutiche di ultima generazione e biodegradabili (“green pharma”) mediante l’utilizzo di una nuova tecnologia abilitante basata su lieviti geneticamente modificati

La ricerca di inibitori specifici ed efficaci contro patologie complesse come il cancro è una delle sfide più difficili della medicina moderna. La variabilità delle cellule tumorali rende complicato sviluppare trattamenti mirati che non danneggino i tessuti sani. Tuttavia, l'avvento della medicina di precisione offre nuove opportunità per il trattamento mirato e la riduzione degli effetti collaterali. Il presente studio si concentra sull'applicazione di tecnologie sostenibili, ispirate ai principi della chimica verde, per identificare biomolecole ad alta affinità in grado di inibire enzimi proteolitici coinvolti nella crescita e sviluppo del cancro. Nella prima parte della mia tesi ho utilizzato la tecnologia del phage display per identificare una biomolecola peptidica a due cicli capace di inibire l’attivatore del plasminogeno urochinasi umano e murino. Un approccio computazionale ha poi permesso di ottimizzare l'affinità di questa biomolecola. Nella seconda parte della tesi, mi sono occupata di sviluppare una tecnologia innovativa basata sull’utilizzo dell’yeast display per la generazione di inibitori peptidici, sia a singolo che a doppio ciclo, contro target farmacologici appartenenti alle famiglie delle serine proteasi e metalloproteasi L’approccio proposto non solo mira a individuare trattamenti mirati per il cancro, ma promuove anche lo sviluppo di farmaci ecocompatibili, sostenibili e meno impattanti sull’ambiente.

The search for specific and effective inhibitors against complex diseases such as cancer is one of the most difficult challenges in modern medicine. The variability of cancer cells makes it complicated to develop targeted treatments that do not damage healthy tissue. However, the advent of precision medicine offers new opportunities for targeted treatment and reduction of side effects. In this context, the current study focuses on the application of sustainable technologies, inspired by the principles of green chemistry, to identify high-affinity biomolecules capable of inhibiting proteolytic enzymes involved in cancer growth and development. Particularly, in the first part of my thesis I used phage display technology to identify a two-cycle peptide biomolecule capable of inhibiting human and murine urokinase plasminogen activator. Successively, a computational approach made it possible to optimise the affinity of this biomolecule. In the second part of the thesis, I worked on the development of an innovative technology based on the use of yeast display for the generation of peptide inhibitors, both ‘one-ring’ and ‘two-rings’, against drug targets belonging to the serine protease and metalloprotease families. The proposed approach not only aims at finding targeted treatments for cancer, but also promotes the development of environmentally friendly, sustainable and less impactful drugs.